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西湖大學石航課題組JACS:Ru(II)通過η6-配位催化芳基氟化物的胺化

化學加      2020-02-17
導讀:近日,西湖大學石航研究員課題組發展了一種Ru(II)-半不穩定雙齒配體催化的芳基氟化物的SNAr胺化反應。反應適用于在傳統SNAr反應中惰性的富電子和電中性芳烴,且不需要過量的芳烴。機理研究表明,親核取代是通過η6-配位進行的,并且半不穩定配體上的弱配位基團促進了芳烴交換步驟。文章DOI:10.1021/jacs.9b13684。
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1. 藥物化學研究中的常用有機化學反應(圖片來源:J. Med. Chem. 201659, 4443?4458
芳香環作為一類重要的有機分子結構單元,廣泛地存在于藥物分子之中,因此發展修飾芳環的化學方法,具有重要的意義。芳環親核取代反應(nucleophilic aromatic substitution reaction,SNAr)是修飾芳基鹵代物的有效手段,也是藥物化學研究中使用頻率僅此于酰胺鍵形成的有機化學反應(圖1,J. Med. Chem. 201659, 4443?4458)。然而經典的SNAr局限于高度缺電子芳烴,為解決底物局限性的問題,化學家們發展了一種極性反轉芳香取代(umpolung aromatic substitution)策略,即將芳香環與過渡金屬(鉻、錳、釕、銠等)制備成η6-配合物,以降低芳環的π電子云密度。該方法使得SNAr反應可兼容電中性和富電性芳環,極大地拓展了適用范圍。然而,通過η6-配位活化芳環目前局限于使用當量的過渡金屬配合物,僅有少數幾例使用大過量的芳基鹵化物的催化實例報道,以富電子或中性芳基氟化物作為限制性試劑(limiting reagents)的過渡金屬催化的SNAr反應仍有待開發。
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 2. 通過η6-配位的SNAr反應(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.
通常,極性反轉芳香取代包括芳烴η6配位、所得η6-配合物的親核芳香取代和產物解離三個步驟。在催化過程中,底物配位和產物解離統稱為芳烴交換,芳烴交換的速率顯著影響著催化效率。阻礙芳烴交換速率的重要因素之一為芳烴-金屬配合物從穩定的η6配位變成不穩定的η4配位這一不利過程(圖2b)。在觀察到諸如THF和環己酮等供體分子有利于芳烴交換之后,化學家在配體上引入了一個作為配體側鏈的配位基團,以加快交換速率。但目前尚未有通過該策略發展配體促進的SNAr的報道。為了克服這一障礙,西湖大學理學院石航課題組設想利用半不穩定的雙齒配體,它可以通過兩種方式促進SNAr催化反應(圖2c):1)與TM臨時配位的側鏈基團L'可以通過空間排斥促進產物解離;2)配體的半不穩定性使其配位有很強的靈活性,側鏈既可以發生配位穩定反應中間體,也可以在底物與催化劑配位時解離以減少空間位阻效應?;谏鲜鲈O計,作者開發了一種雙膦-Ru催化的SNAr胺化反應,可轉化惰性芳基C-F鍵,且不需要過量的芳烴(圖2d)。
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 3. SNAr反應催化劑的開發(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.
首先,作者選擇氟苯1a作為限制性試劑來探索SNAr胺化的可行性(圖3)。二氯(對甲基異丙基苯)釕二聚體用作催化劑前體,真實催化劑為陽離子Ru(II)-配體絡合物,該陽離子Ru(II)-配體絡合物是通過Ag促進的脫氯作用和隨后的配體配位形成的。作者首先研究了與幾種代表性配體的反應條件,例如環戊二烯基陰離子(Cp,L1),N-雜環卡賓(NHC,L2)和聯吡啶(L3),均未得到胺化產物2a。然后,作者測試了膦配體,并在單齒三苯基膦(L4)或二苯基丁基膦(L5)的條件下檢測到了痕量2a。按照作者的設計,當使用帶有甲氧基側鏈的半不穩定的膦配體(L6)時,收率顯著提高(42%)。改變側鏈的長度、柔性(L7,L8,L9)或螯合原子氧周圍的空間環境(L10,L11,L12)會降低收率,甚至抑制反應??疾炝艘幌盗懈鼜姷墓╇娀鶊F如硫醚(L13)、胺(L14)、膦(L15)和吡啶(L16)都是無效的,表明匹配半不穩定配體上兩個螯合基團的重要性。帶有兩個甲氧基的三齒配體L172a的產率降低至13%,而L18沒有得到任何所需的產物,這表明使用強配位基團代替OMe抑制了反應。然后,作者又評估了膦的芳基:1)鄰位取代基(L19)的位阻和缺電子芳烴(L20,L21)均降低了收率;2)引入給電子基(L22)使產率稍微提高到45%,但是進一步增加芳烴(L23)的電子密度產率僅為35%。以L22為配體,進一步優化溶劑、溫度等條件,可使收率提高至95%。
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4. 芳基氟化物底物擴展(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.
在最佳反應條件下,作者通過引入嗎啉基元對芳烴底物進行了考察(圖4)。富電子的(2b,2c)和缺電子的(2d,2e)鄰位取代的芳基氟化物都是兼容的,收率52-62%。值得注意的是,在Hartwig-BuchwaldUllmann胺化中C-Cl鍵(2e)比C-F鍵更具活性,而在本條件下C-Cl鍵卻仍然幸存。間位上的取代基范圍很廣,包括強給電子基如-OMe2f)、-SMe2g)、-NH22h)和烯烴(2i)以及電中性甲基(2j)和芐基(2k)均可耐受,以優良的收率得到所需產物。游離羥基不抑制反應(2l,2m),而伯醇在該條件下轉化為胺2m。帶有各種官能團(2n-2u)的對位取代的芳基氟化物也顯示出良好的反應活性,且可以兼容一系列活性基團如:胺(2o)、酰胺(2r)、磺酰胺(2s)、硼酸酯(2t)和NHBoc2u)。多取代的芳基氟化物也能以高收率(2v-2y)得到所需產物。值得注意的是,在二氟苯胺(2w)和二氟苯酚(2x)的胺化反應中觀察到專一的區域選擇性。對于具有兩個芳族氟化物基元的底物1z,親核取代主要發生在更富電子的芳烴上(2z),這與經典SNAr反應(2z')具有完全相反的選擇性。
接著,作者通過使用3,4-二氟苯胺作為限制性試劑來考察胺的范圍(圖5)。哌啶(3a)及其類似物(3b-3e),包括四氫異喹啉和N-甲基哌嗪,都是合適的親核試劑,收率高達98%。四元胺氮雜環丁烷在該條件下不穩定,僅觀察到痕量產物。相比之下,五元和七元胺分別以良好的收率(3g,3h)得到所需的產物。除環胺外,直鏈仲胺和伯胺均兼容,可以中等收率得到產物(3i-3l)。值得注意的是,在上述每種情況下均觀察到優良的間位選擇性。
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 5. 胺底物擴展(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.
為了探究反應機理,作者合成了Ru-氟化芳烴η6-配合物4,以深入了解反應過程(圖6a)??赡艿?/span>SNAr胺化前體5,雙膦-Ru芳烴η6-配合物,是由配合物4合成的,并通過核磁表征。根據1H31P NMR譜,作者提出中間體5上的兩個半不穩定配體是非對稱的:一個同時被膦和氧螯合Ru,而另一個則被單配位。出乎意料的是,加入嗎啉后氟峰立即消失,這表明胺化反應即使在室溫下也能快速進行。最后,加熱反應混合物,以起始配合物4為基準,以65%的產率釋放出游離苯胺產物。在上述研究中,通過19F NMR未檢測到游離氟芳烴的信號。實驗支持胺化反應在Ru催化劑和氟代芳烴的η6-配合物上進行。此外,作者將具有非配位線性基團的二苯基丁基膦L5與芳烴解離中的半不穩定配體L6(圖6b)進行了比較。在加熱條件下,半不穩定配體配位的Ru配合物8在半小時內完全釋放出苯胺。相比之下,使用配體L5僅檢測到痕量的游離苯胺,這表明弱配位基團促進了產物芳烴從Ru中心的解離。
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 6. 機理研究(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.
總結:西湖大學石航課題組開發了一種Ru(II)-半不穩定雙齒配體催化的芳基氟化物的SNAr胺化反應。反應適用于富電子和電中性芳烴,且不需要過量的芳烴。反應條件溫和,底物適用性廣泛,可用于生物活性化合物的合成和功能化。初步的機理研究表明,取代是通過η6-配位進行的,并且半不穩定配體上的弱配位基團促進了芳烴交換步驟。康麒凱博士是該工作的第一完成人。

撰稿人:詩路化語


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