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命途多舛,一株生不逢時的毒草如何翻身引領一代降糖神藥二甲雙胍的誕生?

來源(化學加(ID:tryingchem))   2019-10-29
導讀:糖尿病早已成為人類健康的一大殺手,除舉世皆知的胰島素外,還有一類基礎藥物發揮了重要作用。它源于一株毒草,歷經浮沉,經過數十年的曲折發展,終成一代降糖“神藥”。波瀾壯闊的歷史背后是天然產物化學、藥物化學以及臨床醫學的相互交織和迅猛發展,本文將重點回顧這段歷史,借此展現天然藥物化學的巨大魅力。

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 山羊豆(圖片來源于網絡)


19世紀末,一種長勢良好的植物作為牧草被美國政府引進,山羊吃了這種牧草后產奶量得到提高,這讓當地牧民喜出望外,可高興的同時越來越多的牲畜開始出現肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀,更嚴重時則會導致牲畜死亡,這也讓牧民們憂心忡忡。不久,這種牧草就被“打入冷宮”登上美國《聯邦有害雜草名單》,轉瞬間成為眾矢之的。

這種牧草名叫山羊豆,雖略顯俗氣,可它還擁有“山羊蕓香”、“法國紫丁香”和“西班牙紅豆草”這些充滿浪漫氣息的名字。早在中世紀的歐洲,山羊豆就引起了人們的注意,它的地上部分可用于緩解多尿癥狀,還具有牲畜催乳的作用。那時的歐洲“黑色瘟疫”肆虐,絕望的病人特別希望這種“神草”可以拯救他們逃離死神,然而將生的希望寄托于一株植物本就是孤注一擲的行為,更何況是一株毒草呢。


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 描繪中世紀歐洲“黑色瘟疫(黑死病)”的繪畫(圖片來源于網絡)


山羊豆用于瘟疫治療雖然沒能成功,可它引起牲畜低血糖的現象引起了人們極大的關注。其實,山羊豆具有降血糖的作用并不是在它作為牧草被引入美國后才發現的。早在17世紀,英國植物學家兼醫師卡爾佩珀(Nicholas Culpeper)就曾提出山羊豆具有抗糖尿病的功效,就在山羊豆被列為有害雜草的同時,人們發現山羊豆中含有大量的胍類化合物(guanidines),動物實驗表明胍類物質具有顯著降血糖功效的同時還有很強的毒性,其中的山羊豆堿(galegine)能夠劇烈地引起血糖降低,正是導致牲畜死亡的罪魁禍首。


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 胍類化合物的結構(左)和山羊豆堿(右)


所謂胍類化合物,其實是一類特殊的含氮有機物,生物體內的胍可由瓜氨酸氧化而來,具有很強的堿性,多數情況下都以質子化的形式存在,它在催化、分子識別及配位過程中發揮著重要作用。山羊豆堿又名異戊烯胍,本質也屬于胍類化合物,但毒性相對較小。藥理研究時,實驗動物兔與犬均表現出持續的血糖降低作用和嚴重毒副反應,盡管后續許多研究人員試圖改善山羊豆堿的用藥安全性,但整體而言還遠不能用于臨床治療。

與此同時,科學家們并未將目光局限于天然的胍類化合物,許多合成的胍類物質相繼誕生,成為人們尋找安全有效治療糖尿病藥物的新希望。二甲雙胍就在此時應運而生,1922年愛爾蘭化學家WernerBell首先合成出二甲雙胍,數年后人們通過動物實驗證實了其降糖活性,更讓人們驚喜的是盡管二甲雙胍并未進行人體試驗,但它在動物體內并未表現出毒性。


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 二甲雙胍的化學結構


故事講到這里,似乎二甲雙胍被生產成為降糖藥已經呼之欲出,可它生不逢時,那時恰巧胰島素被發現并用于臨床,成為當時治療糖尿病的明星藥物,人們曾一度寄希望于胰島素可以徹底終結糖尿病。因而,二甲雙胍和其他胍類衍生物自然沒有得到研究者的重視,用“還沒開始就已經結束”來形容都毫不為過。


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胰島素晶體和它的發現者班廷(左)、麥克勞德(右)


歷史總是那么奇妙,命不該絕的二甲雙胍竟然再次回到人們視野,不過已是二十年之后。1949年時,菲律賓醫生Garcia發現二甲雙胍在治療流感的同時能夠降低患者血糖并且沒有引起其他不良反應。正是這一發現影響了另一位醫生也促使二甲雙胍真正獲得重視,法國糖尿病學家斯特恩(Sterne)在Garcia的基礎上重新評估了過去幾十年基于胍類物質的降糖研究,最終確定二甲雙胍的毒性最低,并且具有良好的降糖效果。


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 糖尿病學家斯特恩和“格華止”


1957年,斯特恩還專門為二甲雙胍取了一個有趣的名字Glucophage”意為“噬葡萄糖者”,中文譯作“格華止”并沿用至今,同年二甲雙胍便開始作為胰島素的替代藥物在法國上市用于2型糖尿病(T2DM)的治療,1958年和1972年又先后獲批在英國和加拿大上市。

沉寂數十載的二甲雙胍終于迎來屬于自己的春天,成功進入大眾視野,并有望成為阿司匹林那樣的“天使藥丸”(“天使藥丸”阿司匹林的前世今生)。然而,二甲雙胍依然時運不佳,再次受到打擊排擠,這次的競爭對手竟是自家兄弟——苯乙雙胍和丁雙胍。


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 苯乙雙胍和丁雙胍的化學結構


就在二甲雙胍進入市場的當年,苯乙雙胍和丁雙胍就被報道同樣具有很好的降糖作用,后續實驗更是表明苯乙雙胍的降糖效果要優于二甲雙胍,美國汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司趁機以商品名DBI將苯乙雙胍推入市場,一舉成為雙胍類降糖藥的“老大”。不久,丁雙胍也在德國成功上市。彼時,二甲雙胍才剛剛進入法國市場,在整個歐洲市場的占額還很小,加上降糖效果比不上苯乙雙胍,可憐的二甲雙胍再次遭到冷遇。


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 瑞士精細化工生產商汽巴-嘉基(現更名為汽巴精化)


“人無千日好,花無百日紅”,風靡一時的苯乙雙胍也有跌落神壇之日。1968年,有研究表明苯乙雙胍可增加心血管疾病的病死率,隨后它導致乳酸中毒的風險也被美國科學家發現。1973年起,苯乙雙胍的銷量開始減少并于1978年底在美國退市,與此同時,歐洲大部分市場也暫停了苯乙雙胍和丁雙胍的銷售。

按常理,這本該是二甲雙胍東山再起的絕佳時機,可人們從沒忘記二甲雙胍也是雙胍類物質的事實,因而它也受到“牽連”,再次陷入艱難處境之中,直到一場科學思維的變革才擊破人們對二甲雙胍的深深偏見——循證醫學(evidence-based medicineEBM)。

所謂循證醫學,它主張決策和政策皆應盡可能根據證據,而非單單依據從業人員、專家或管理者的信念,盡管這一概念在20世紀90年代才正式提出,但是一些長時間、大樣本、多中心、隨機對照的大型臨床研究早就已經開始,其標志事件就是糖尿病研究史上具有里程碑意義的“英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes StudyUKPDS)計劃”。

這項計劃由牛津大學Turner教授與Holman教授主持,從1976年開始設計籌備直到1997年結束,共歷時20余年,迄今仍是耗時最長的一次醫學研究。1998年研究報告發表于國際頂級醫學期刊《柳葉刀》,報告充分肯定了二甲雙胍的降血糖作用同時還證實了它在保護心血管方面的作用,這一報告極大推動了二甲雙胍成為治療T2DM的一線藥物。而在此之前,還要提到另一位英國醫生西姆沃斯(Harold Himsworth),他提出的糖尿病現代分型成為國際共識,人們也認識到2型糖尿病屬于非胰島素依賴型,二甲雙胍對此類疾病效果優異。

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推動二甲雙胍成為治療T2DM一線藥物的科學家(左起:Holman、TurnerHimsworth

否極泰來,浮浮沉沉的二甲雙胍終于被“正名”迎來屬于自己的春天,并且平步青云迅速登上頂峰。1994年,經FDA批準,二甲雙胍進入美國市場,并由知名藥企百時美施貴寶(Bristol-Myers SquibbBMS)生產正式在美國上市。2005年,國際糖尿病聯盟(IDF)建議將二甲雙胍作為2型糖尿病的初始降糖藥物。2011年,二甲雙胍被列入世界衛生組織基本藥物清單。

如今,二甲雙胍已成為全世界處方量最大的口服降糖藥,每年市場銷量都在增加,稱之為“神藥”毫不為過。上市六十余載后,二甲雙胍的作用機制和更多的藥理功效仍在研究和開發之中,其中較早被注意到的是其對心血管的保護作用。此外,二甲雙胍的抗腫瘤作用、治療多囊卵巢綜合征作用、治療甲狀腺疾病作用、神經保護作用等也相繼被報道并取得一定進展。

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 近年中國公立醫療機構二甲雙胍終端市場(數據來源于米內網)

雖然二甲雙胍不是直接來源于自然界的天然產物,但它離不開人們對天然產物山羊豆堿的研究積累和長期關注。天然產物來源廣泛、結構復雜,蘊藏著豐富的活性與多樣的藥用可能。作為大自然對人類的無私饋贈,直到今天,天然產物仍然是發現治療重大疾病的藥物或重要先導化合物的主要來源,隨著多學科的相互滲透與交叉,尤其是天然產物研究與分子生物學的結合日益緊密,天然藥物開發迎來了一個新的黃金時期,相信未來會有更多的藥物被發現,為人類健康事業做出貢獻,二甲雙胍也定會在未來煥發新的活力。


參考資料
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[6] 米內網:http://www.menet.com.cn/yyjjb/201901/201901311815421542_3956.shtml



撰稿人:Geronimo


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